小核酸药物的毒性病理案例（二）

大鼠肾脏。肾小管上皮内嗜碱性颗粒呈深灰色。Toxicologic Pathology, XX: 1-12, 2014

给予反义寡核苷酸治疗9个月（30mg/kg/周SC）猴肾脏的药物性血管损伤。

猴子药物性血管损伤

给予反义寡核苷酸治疗（30mg/kg/W SC）9个月。注：内膜和中层变化，包括中层纤维蛋白样坏死，以及壁和外膜混合炎症。

非人类灵长类动物（NHP）的海马区HE切片。通过5次35mg反义寡核苷酸（ASO）

毒性研究中腰椎穿刺超过13周。大液泡在鞍角1区（CA1）的锥体神经元中观察

（A）高倍镜下，单个、大、清晰的“大泡”

（B）神经元中的液泡经常将细胞核挤压移位到细胞外围。

非人类灵长类动物（NHP）一项毒性研究海马CA1区空泡化细胞的免疫组织化学特征证实了它们是神经元。

（A） 神经元核蛋白（NeuN）显示神经元细胞核的阳性染色。

（B）髓鞘碱性蛋白（MBP）为阴性，表明空泡化细胞不是少突胶质细胞。（C） 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是阴性表明空泡化细胞不是星形胶质细胞。

GFAP和（D）电离钙结合衔接分子1（Iba-1）显示空泡化神经元周围没有增加的染色，分别表明星形胶质细胞或小胶质细胞没有细胞反应。

NHP中的一项毒性研究中的表明，神经元空泡的免疫组织化学染色证明，空泡起源于溶酶体包含ASO

（A） 抗ASO抗体阳性染色显示：ASO的存在与液泡莫限制密切相关，未受影响的神经元中的精细斑点染色表明其中存在ASO。

（B） 溶酶体相关阳性染色液泡轮廓的膜蛋白2（LAMP2）显示，它们是扩张的溶酶体。未受影响神经元的细胞质染色，细微斑点的存在表明正常溶酶体的存在。

Toxicologic Pathology 2022, Vol. 50(2) 197–210

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